2025年3月3日，中国科学院深圳先进技术研究院的刘陈立与中国科学院上海营养与健康研究所的肖意传在《Cell》期刊上共同通讯发表了研究论文，标题为“Bacterial immunotherapy leveraging IL-10R hysteresis for both phagocytosis evasion and tumor immunity revitalization”。该研究证实了利用IL-10R滞后效应的细菌免疫疗法在逃避吞噬和肿瘤免疫恢复中的应用。

研究背景与目标

本研究通过利用具有双重功能的工程沙门氏菌菌株，揭示了一个独特的潜在机制。具体而言，白介素-10受体(IL-10R)表达的滞后非线性特性促进肿瘤浸润免疫细胞进入肿瘤特异性IL-10R高表达状态（IL-10Rhi）。细菌利用这一机制增强肿瘤相关巨噬细胞生成IL-10，逃避肿瘤相关中性粒细胞的吞噬，同时激发并刺激已经耗尽的肿瘤驻留CD8+T细胞。这种有效的组合有助于消除肿瘤、预防复发，并抑制多种肿瘤类型的转移。分析人类样本也表明，IL-10Rhi状态可能是多种人类肿瘤类型的普遍特征。

核心机制解析

IL-10的滞后效应通过STAT3正反馈回路促进IL-10R的高表达（IL-10Rhi），形成非线性滞后特性。这一特性使肿瘤浸润免疫细胞（如CD8+T细胞、巨噬细胞和中性粒细胞）维持IL-10Rhi状态，而正常组织因IL-10浓度不足无法触发这一效应。

细菌的“双重功能”策略包括：

• 免疫逃逸：通过诱导肿瘤相关巨噬细胞分泌IL-10，抑制肿瘤相关中性粒细胞的运动能力，避免被吞噬。
• 免疫激活：IL-10选择性激活肿瘤驻留记忆CD8+T细胞，恢复其杀伤功能，并促进PD-1+TIM-3+TRM细胞的增殖和效应分子分泌。

实验验证

工程菌DB1的设计利用氧敏感启动子（Phypo）和LLO蛋白表达，成功实现肿瘤特异性的增殖与穿透。在8种小鼠模型中，DB1显著抑制了肿瘤生长并降低了转移率。关键实验证据表明中和IL-10或敲除IL-10R信号通路可以完全消除DB1的治疗效果。对人类肿瘤样本的分析显示，在27种肿瘤类型中，22种存在CD8+T细胞高表达IL-10R的现象，且IL-10能够激活人源肿瘤浸润T细胞中的细胞毒性基因。

临床转化意义

该研究为精准治疗策略提供了新视角：依据IL-10Rhi状态筛选患者，并结合工程菌作为活体递送载体，实现肿瘤内原位药物释放。此外，联合PD-1抑制剂治疗可能增强疗效，IL-10Rhi状态也可能作为预后生物标志物。

技术创新与局限性

本研究在合成生物学的应用上，通过定量模型指导工程菌设计，揭示了滞后效应的数学特征，为理性设计提供了框架。然而仍需解决的问题包括IL-10R滞后的分子机制（如表观遗传调控）、其在其他细胞类型中的普遍性，以及对免疫检查点抑制剂耐药性肿瘤的适用性。

该研究通过阐明IL-10R滞后效应的免疫调控机制，为细菌免疫疗法的发展提供了重要理论支持，推动癌症治疗向“精准调控”方向发展。工程菌DB1的成功验证为实体瘤治疗提供了新型候选方案。结合定量合成生物学的理论框架，未来有望设计出新一代的合成细菌疗法。

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